|
Международная
школа по геронтологии и гериатрии,
2-13 декабря 2002
Программа
Международной школы
по геронтологии и гериатрии
Об Альцгеймеровской
Ассоциации
Alzheimer Association
(english)
Что такое болезнь
Альцгеймера
Деменции
Фармакотерапия
болезни Альцгеймера
Лекарственная терапия
ранней стадии болезни Альцгеймера
13 Советов
Социальная помощь
Интервью с президентом
Альцгеймеровской Ассоциации
Физические упражнения
снижают вероятность развития умственных расстройств
10 минут - и Вы
точно знаете, заболеете ли болезнью Альцгеймера
|
Фармакотерапия болезни Альцгеймера
Проф. С.И. Гаврилова, руководитель Научно-методического
Центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных
с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва
Болезнь Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского
типа) по заключению экспертов Всемирной организации
здравоохранения признана наиболее частой причиной слабоумия,
развивающегося в пожилом и старческом возрасте.
В последнее десятилетие болезнь Альцгеймер, наряду
с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями
относят к числу главных медико-социальных проблем современного
общества.
Это обусловлено, с одной стороны, неуклонным ростом
численности старших возрастных групп населения, подверженных
наибольшему риску заболевания, а с другой - длительностью
течения и особой тяжестью медико-социальных последствий
(тяжелая инвалидизация пациентов). Тем не менее в последнее
десятилетие попытки целенаправленного воздействия на
различные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса,
лежащего в основе болезни Альцгеймера, привели к разработке
нескольких направлений терапевтического воздействия
на проявления этого разрушительного заболевания.
Заместительная терапия
Наиболее многочисленные и хорошо разработанные терапевтические
подходы основаны на попытках компенсации холинергической
недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе
нарушений памяти и когнитивных функций при болезни Альцгеймера.
Экспериментальные данные, накопленные за последние десятилетия,
показывают, что прогрессирующая дегенерация холинергических
нейронов и нарушение ассоциативных связей с зонами их
проекций в теменно-височные и лобные отделы коры головного
мозга являются основными причинными факторами расстройств
памяти и других когнитивных функций, которые в конечном
итоге приводят к развитию тяжелого когнитивного дефицита,
социальной дезадаптации и поведенческих нарушений, т.е.
к формированию синдрома слабоумия. Поэтому первые попытки
патогенетической терапии болезни Альцгеймера были связаны
с применением предшественников ацетилхолина, таких как
холин и лицетин, а также блокаторов ацетилхолинэстеразы
(АХЭ), препятствующих разрушению ацетилхолина в синаптической
щели.
Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибиторы
АХЭ первого поколения (физостигмин, такрин), не оправдали
терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной
клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных
действий. В последние годы были разработаны ингибиторы
АХЭ нового поколения, обладающие обратимостью действия,
селективностью в отношении АХЭ головного мозга и соответственно
значительно меньшей выраженностью нежелательных периферических
побочных явлений и отсутствием гепатотоксических свойств.
Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ - ривастигмин.
Ривастигмин - псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного
типа, обладающий селективным действием на ацетилхолинэстеразу
в ЦНС, прошедший успешно клинические испытания в США
и нескольких европейских странах в двух больших многоцентровых
исследованиях (R.Anand, G.Gharabawi, 1996).
Проведенное в нашей клинике клиническое изучение ривастигмина
также дало чрезвычайно обнадеживающие результаты как
в отношении терапевтической эффективности, так и клинической
безопасности длительного (6 мес) применения препарата
у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского
типа. Особенностью применения ривастигмина являются
индивидуальный подбор оптимальных терапевтических дозировок
на уровне максимально переносимых доз в диапазоне от
3 до 12 мг/сут в 2 приема и возможность его сочетания
с другими медикаментозными средствами, нередко необходимыми
пожилым больным.
Другой представитель нового поколения препаратов этого
типа - донепезил - обратимый ингибитор АХЭ, производное
пиперидина. Он обладает высокой селективностью действия
в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с бутирилхолинэстеразой,
что сводит к минимуму риск периферических побочных явлений.
Обратимость действия препарата позволяет уменьшить опасность
кумуляции и ацетилхолинэстеразной токсичности. Донепезил
обладает продолжительным действием, что дает возможность
ограничиться однократным приемом в течение суток. Эффективность
и безопасность лечения донепезилом страдающих болезнью
Альцгеймера при начальной и умеренно выраженной тяжести
деменции была установлена в ходе многоцентровых двойных
слепых испытаний, продолжительностью 30 нед (S.Roger
и соавт., 1996). Препарат рекомендуется применять в
суточной дозе от 5 до 10 мг/сут (однократный прием).
В течение 1-го месяца терапии дозировка составляет 5
мг/сут, при хорошей переносимости со 2-го месяца терапии
дозу увеличивают до 10 мг/сут. Курс лечения составляет
от 3 до 6 мес.
Необходимо отдельно остановиться на отечественном препарате
амиридин, который также относится к группе ингибиторов
АХЭ и, кроме того, обладает способностью активировать
калиевую проводимость нервного волокна. Амиридин рекомендован
для клинического применения при лечении деменций альцгеймеровского
типа, а также церебрально-сосудистой деменции. Препарат
улучшает мнестико-интеллектуальные функции пациентов,
повышает спонтанную активность при одновременном положительном
влиянии на организацию поведения, сглаживает проявления
раздражительности и суетливости. Отмечено также уменьшение
явлений спутанности. Рекомендуемые дозы от 40 до 100
мг в день (в 2 приема, средняя суточная доза 60 мг).
Длительность курсового лечения не менее 2 мес. Эффективность
препарата зависит от тяжести деменции: препарат малоэффективен
или неэффективен в стадии тяжелой деменции. Препарат
хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных
явлений. Длительное (14 мес) применение амиридина у
больных с умеренной тяжестью сенильной деменции альцгеймеровского
типа показало наличие положительного или предотвращающего
прогрессирование заболевания эффекта (Е.Е.Букатина,
И.В.Григорьева, 1991).
Особое место в ряду средств холинергической терапии
занимает холинальфосцерат, одно из производных холина.
В ходе метаболических изменений в организме холинальфосцерат
превращается в метаболически активную форму холина -
фосфорилхолин, который обогащает синтез ацетилхолина.
Холинальфосцерат может быть отнесен к средствам как
заместительной, так и протективной терапии. Клинические
исследования холинальфосцерата, проведенные в нескольких
геронтологических центрах Италии и в клинике Центра
по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, показали
наличие позитивных эффектов холинальфосцерата в отношении
когнитивных расстройств, а также депрессивных нарушений
(если они присутствовали в структуре синдрома деменции)
у больных с мягкой и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского
типа. Менее отчетливыми были результаты терапии в отношении
возможности повседневного функционирования пациентов.
Безопасность холинальфосцерата, применявшегося в суточной
дозе 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки) в течение полугода,
подтверждается отсутствием побочных явлений и осложнений
терапии. Помимо выраженного холинергического дефицита,
который представляет собой наиболее раннее и выраженное
проявление болезни Альцгеймера, установлены также недостаточность
других нейротрансмиттерных систем, в частности,серотонинергической,
глутаматергической, а также нарушения активности моноаминоксидазы
(МАО) типа В. На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной
недостаточности направлены другие виды заместительной
терапии. Селегелин - селективный ингибитор МАО-В оксидазы
был предложен для терапии болезни Альцгеймера в связи
с установленным в разных исследованиях повышением активности
МАО-В-оксидазы в головном мозге пациентов. Были проведены
небольшие пилотные клинические испытания, которые показали
некоторое улучшение когнитивных функций и поведения
пациентов. Однако препарат нуждается в дальнейшем исследовании
в отношении эффективности и безопасности применения
при болезни Альцгеймера. Частота депрессивных нарушений
при болезни Альцгеймера (особенно на ранних ее этапах)
и данные о серотонинергической недостаточности привели
к попыткам применения селективных ингибиторов обратного
захвата серотонина, в частности циталопрама.
Результаты проведенного в скандинавских странах многоцентрового
исследования (A.Nyth, C.Qottfries,1990) показали достоверное
улучшение в эмоциональной сфере пациентов, уменьшение
проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческих
симптомов при деменции альцгеймеровского типа. Aкатинол
мемантин - модулятор глутаматергической системы, которая
играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно
прошел клинические испытания в двух гериатрических клиниках
России и был рекомендован для регистрации и клинического
применения. Препарат применяли в суточной дозе 20 мг,
разделенной на 2 приема, у больных с мягкой и умеренной
деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составлял
2 мес. Было установлено несомненное положительное действие
препарата на память и другие интеллектуальные функции,
а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений
у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной
активности, улучшение концентрации внимания и увеличение
темпа деятельности. Поведение больных становилось более
мотивированным и организованным. Установлены хорошая
переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных
осложнений. Протективная терапия Протективная терапия
направлена на сохранение и повышение жизнеспособности
(выживаемости) нейронов и включает терапию ноотропами,
вазоактивными средствами и препаратами, обладающими
нейротрофическими свойствами. Применение таких ноотропов,
как пирацетам, пиридитол - препаратов, улучшающих церебральный
метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов
при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского
типа. Большие дозы этих препаратов в ряде случаев оказывают
даже отрицательное действие, поскольку имеются данные
о возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.
Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных
средств до последнего времени отсутствовали. Однако
результаты проведенного недавно двойного слепого исследования
клинической эффективности вазоактивного препарата ницерголин
при болезни Альцгеймера показали статистически достоверное
улучшение после 6- и 12-месячного приема препарата (H.Moller
и соавт., 1994). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные
функции и возможности повседневной деятельности. В стандартных
дозах (от 30 до 60 мг/сут) препарат не вызывал серьезных
побочных реакций.
Авторы связывают терапевтическое действие препарата
при болезни Альцгеймера с его способностью увеличивать
мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический
метаболизм. Новые направления патогенетической терапии
болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции
нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов.
Однако, несмотря на значительные экспериментальные достижения
в этой области, пока нет доступного для периферического
введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер
препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (NGF).
Церебролизин - препарат, применяемый в неврологии в
течение ряда лет для лечения инсульта и других форм
церебрально-сосудистой патологии, в последние годы используется
и при лечении деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин,
содержащий биологически активные нейропептиды с низкой
молекулярной массой, обладает мультимодальным действием:
регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными
свойствами и уникальной нейронспецифической активностью,
сходной с активностью NGF. В отличие от NGF, крупные
молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический
барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают
его и оказывают непосредственное воздействие на нейрональные
и синаптические системы головного мозга в условиях периферического
введения препарата. Результаты независимых клинических
(в том числе двойных слепых) исследований, проведенных
в разных странах мира, показали эффективность препарата
для лечения болезни Альцгеймера при внутривенном введении
20-30 мл препарата, а также отсутствие каких-либо побочных
явлений (E.Ruether и соавт., 1994) при его применении
в течение месячного курса терапии.
Проведенное в Центре по изучению болезни Альцгеймера
НЦПЗ РАМН изучение клинической эффективности и безопасности
церебролизина при лечении деменций альцгеймеровского
типа подтвердило несомненную клиническую эффективность
препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями
деменции, а также безопасность его применения. Препарат
в дозе 20-30 мл вводили внутривенно капельно в 150 мл
физиологического раствора ежедневно в течение 5 дней
в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении
4 нед. Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии
улучшение большинства показателей сохранялось на неизменном
или слегка сниженном уровне даже через месяц, а по данным
M.Windisch (1996), даже через полгода после окончания
курса терапии (С.И.Гаврилова и соавт., 1996; Н.Д.Селезнева
и соавт., 1997). К новому поколению нейропротекторов
относятся: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты
NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды),
блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов
и факторов роста, полученные методами рекомбинантных
ДНК. Терапевтическое изучение большинства этих препаратов
еще продолжается.
Противовоспалительная терапия
Противовоспалительная терапия находится еще в стадии
изучения (J.Rich и соавт., 1995). Основанием к ее разработке
послужили данные эпидемиологических исследований, говорящие
о том, что лица, длительно получавшие негормональную
противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают
болезнью Альцгеймера. Кроме того, имеются исследовательские
данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных
процессов в нейрональное повреждение, хотя до сих пор
неясно, играют ли они роль первичного механизма или
являются ответом на происходящие патологические изменения,
в частности, связанные с продукцией b-амилоида (D.Goldgaber
и соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992).
Выполненное к настоящему времени небольшое клиническое
испытание индометацина показало, что у больных, получавших
его в течение 6 мес, наблюдалась стабилизация состояния,
тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот
период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers,
1993). Гормональная терапия Терапия эстрогенами пока
находится в стадии клинического изучения. Основанием
для ее разработки послужили данные эпидемиологических
исследований, свидетельствующие о том, что длительная
заместительная терапия эстрогенами существенно снижает
вероятность заболевания болезнью Альцгеймера (A.Paganini-Hill,
W.Henderson,1994).
Поведенческая терапия
Лечение продуктивных психопатологических расстройств
и поведенческих нарушений приобретает особую значимость
в связи с тем, что именно эти клинические проявления
затрудняют обследование больных, реабилитационные мероприятия
и особенно уход. Неадекватное назначение психотропных
средств часто вызывает утяжеление симптомов деменции
и/или развитие состояний спутанности (J.Francis, W.Kapoor,
1990; R.Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993).
Такими отрицательными действиями чаще всего сопровождается
назначение препаратов с антихолинергической активностью
(например, трициклических антидепрессантов), а также
нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных
гипнотиков. Поэтому ограничение использования таких
лекарственных средств является фундаментальным принципом
лечения больных, страдающих деменциями альцгеймеровского
типа.
Немногочисленные плацебо-контролируемые исследования
показали, что применение нейролептиков для коррекции
поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера оказывается
малоэффективным (L.Schneider, P.Sobin, 1991). Имеющиеся
данные о снижении активности серотонинергической системы
при болезни Альцгеймера и наблюдения за частотой депрессивных
симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития
болезни, позволяют считать назначение антидепрессантов
(в частности, ингибиторов обратного захвата серотонина)
не только симптоматическим средством лечения проявлений
депрессии и тревоги, но и методом патогенетической терапии.
Результаты проведенного в Швеции изучения (C.Gottfries
и соавт., 1992; F.Leblhuber, 1994) эффективности циталопрама
- ингибитора обратного захвата серотонина - при лечении
больных с деменцией альцгеймеровского типа без признаков
депрессии показали, что препарат уменьшает повышенную
возбудимость и агрессивность пациентов. Аналогичные
результаты были получены и при изучении в двойном слепом
исследовании другого представителя этой группы антидепрессантов
- флуоксетина. Поэтому ингибиторы обратного захвата
серотонина следует рассматривать как средство выбора
при наличии в состоянии больного с деменцией альцгеймеровского
типа таких психопатологических продуктивных расстройств,
как депрессия, тревога, раздражительность, возбудимость
и агрессивность. Нейролептики следует использовать только
у пациентов с тяжелыми поведенческими или психотическими
симптомами, причем можно назначать только препараты,
не имеющие холинергических эффектов. Трициклические
антидепрессанты вообще нельзя предписывать таким больным,
а бензодиазепиновые производные, в том числе гипнотики,
можно назначать только кратковременно. Лишь при резко
выраженной агрессивности возможно назначение ингибиторов
обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками.
После купирования психотических симптомов нейролептики
должны быть отменены. В заключение необходимо остановиться
на целесообразности выбора той или иной терапевтической
стратегии при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследования эффективности различных терапевтических
подходов, проведенные в Центре по изучению болезни Альцгеймера
НЦПЗ РАМН, позволили прийти к заключению, что наибольшую
способность давать не только немедленные, т.е. развивающиеся
непосредственно в процессе терапии или сразу после окончания
лечения, но и долговременные клинические эффекты обнаруживают
следующие препараты: ингибиторы АХЭ (амиридин, донепезил,
ривастигмин), акатинол мемантин, а также церебролизин.
Эффективность терапии в каждом конкретном случае определяется
комплексом клинических и биологических характеристик
пациента. Особый интерес представляют отдаленные результаты
проводившейся на протяжении 2-3 лет комплексной пролонгированной
терапии, основанной на последовательном воздействии
на различные стороны патологического процесса, лежащего
в основе болезни Альцгеймера. В основе этой стратегии
- сочетание заместительной терапии холинергического
или глутаматергического действия и нейропротективной
терапии с использованием церебролизина, применявшегося
в соответствии с ранее описанной методикой. Применение
указанного подхода основывалось на концепции нейротрансмиттерного
дефицита и данных о мультимодальном нейронспецифическом,
в том числе нейротрофическом действии церебролизина,
позволявших предположить возможность его синергических
эффектов со средствами заместительной терапии.
Мы провели сравнительную оценку темпа прогрессирования
когнитивного дефицита в 2 группах больных с мягкой и
умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Больные
1-й группы (61 человек) получили не менее 2 курсов сочетанной
терапии различными медикаментозными средствами, в том
числе церебролизином, кортексином, глиатилином, ингибиторами
ацетилхолинэстеразы, акатинолом мемантином. Больные
2-й группы (54 человека) не менее 2 лет не получали
медикаментозного лечения. У нелеченых больных с исходной
умеренно выраженной деменцией уже через 12 мес наблюдения
наступала тяжелая деменция (10 баллов и ниже по MMSE).
В группе леченых больных даже через 3 года наблюдения
состояние когнитивных функций достоверно не отличалось
от исходного уровня (соответственно 14,7+3,1 и 13,8+3,7).
Нелеченные пациенты с исходной "мягкой" деменцией
через 2 года наблюдения приблизились по состоянию когнитивных
функций к границе тяжелой деменции. Средняя оценка по
MMSE в этой группе составила через 2 года 12,3+3,1,
тогда как к началу наблюдения состояние когнитивных
функций у этих больных имело среднюю оценку 21,2+1,6.
Состояние же леченых больных с "мягкой" деменцией
не только через 2, но даже через 3 года наблюдения не
претерпело изменений к худшему по сравнению с исходным
уровнем. Средние оценки по ММSE у этих больных составили
соответственно 21,1+2,3, 22,7+4,5 и 21,9+2,4. Таким
образом, можно говорить не только о симптоматическом
улучшении, но и о существенном стабилизирующем эффекте
применявшейся терапии, сдерживающей распад когнитивных
функций и замедляющей наступление этапа тяжелой деменции
на срок не менее 2 лет даже у больных с клинически выраженной
деменцией. В отношении пациентов с "мягкой"
деменцией можно говорить о достижении стойкой стабилизации
состояния на уровне начальных проявлений болезни.
Приведенная оценка долговременных эффектов применявшейся
стратегии сочетанной терапии свидетельствует о том,
что лечение болезни Альцгеймера уже сейчас, т.е. даже
при отсутствии методов радикальной терапии заболевания,
стало клинической реальностью.
Литература
1.Селезнева Н.Д. и др. Применение церебролизина
при деменциях альцгеймеровского типа. Социальн. и клин.
психиатр. 1997; (2).
2.Селезнева Н.Д. и др. Применение глиатилина
для лечения деменций альцгеймеровского типа. Социальн.
и клин. психиатр. 1998; (4): 93-100.
3.Рютер Э. и др. Эффективность пептидергического
ноотропного препарата церебролизин у больных сенильной
деменцией альцгеймеровского типа. Социальн. и клин.
психиатр. 1996; (4): 46-56.
4.Anand R.,Gharabawi G.Efficacy and safety
results of the early phase studies with Exelon (ENA-713)
in Alzheimer's disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract.
1996; (8): 1-14.
5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and the
Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil
in patients with Alzheimer's disease. J.Dementia. 1996;
(7): 293-303.
6.Rogers J. et al. Clinical trail of
indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology 1993;
43:1609-11.
7.Paganini-Hill A., Henderson W. Estrogen
deficiency and risk of Alzheimer's disease. Am.J. Epidemiology
1994; 140: 256-61.
|
