|
Лекарственная терапия ранней стадии
болезни Альцгеймера
Roger Bullock
Drug treatment for early Alzheimer's
disease
The Royal College of Psychiatrists 1999.
Адрес для корреспонденции: Roger Bullock - Victoria
Hospital,
Okus Road, Swindon SN1 4JU)
Вероятно, болезнь Альцгеймера станет одной из основных
проблем начала ХХ1-го столетия. Более совершенное знание
молекулярной биологии, генетики и патогенеза этого заболевания
привело к созданию множества психофармакологических
средств, которые могут помочь в лечении. В то же время
данные эпидемиологических исследований подтвердили,
что существующие методы лечения других хронических состояний
могут оказывать терапевтическое воздействие и на проявления
болезни Альцгеймера.
ЛЕЧЕБНЫЕ СТРАТЕГИИ
Исходя из современного уровня понимания болезни Альцгеймера,
возможно три направления вмешательств:
а) терапия нарушений когнитивных функций;
б) замедление прогрессирования заболевания;
в) профилактика заболевания.
Последнее пока что является делом весьма далекого будущего,
но научные исследования, проводимые в первых двух направлениях,
становятся все более плодотворными, причем самые обнадеживающие
успехи достигнуты в создании лекарственных средств,
предназначенных для воздействия на это заболевание,
которым в настоящее время в Соединенном Королевстве
поражено свыше
600 000 человек.
ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ
Лечение холинергическими лекарственными препаратами
Обычно на заключительном этапе болезни Альцгеймера
нарушается метаболизм в системе ацетилхолиновых нейротрансмиттеров
(Coyle et al, 1983). Это является результатом действия
ряда факторов, вызывающих образование сенильных бляшек
и нейрофибриллярных клубков, которые в свою очередь
ведут к гибели нейронов и потере потенциала нейротрансмиттеров
в холинергических нейронах (Davies & Maloney, 1976).
Поэтому логично, что в большинстве ранних работ изучали
усиление нейротрансмиттерной функции для того, чтобы
достичь ослабления проявлений заболевания. Это привело
к созданию психофармакологических соединений, действующих
на холинергическую систему.
Изучалась нагрузка предшественниками ацетилхолина -
холином (Ferris et al, 1991), лецитином и линопирдином
(Zaczek et al, 1994), при этом никаких устойчивых результатов
не получено, главным образом, из-за трудностей преодоления
гематоэнцефалического барьера. Поэтому применение предшественников
ацетилхолина в качестве лечебного средства не показано.
Соединения пресинаптического высвобождения (средства,
которые облегчают высвобождение нейротрансмиттеров)
оказывали незначительное и нестойкое положительное действие.
Тем не менее, на этом пути исследования продолжаются.
В клинических условиях испытывают совершенно новые лекарственные
соединения.
Средства, оказывающие действие на синапсы, главным
образом направленное на ингибицию постсинаптического
энзима ацетилхолинэстеразы, в настоящее время считаются
наиболее эффективными, и к ним относится донепезил (donepezil).
В Соединенном Королевстве в апреле 1997 года донепезил
был введен в практику. В этой стране он является первым
лицензированным лекарственным препаратом, предназначенным
для лечения болезни Альцгеймера (Rogers et al, 1995,
1996). Прежде для лечения "сенильной деменции"
применяли гидергин (hydergin), но использовался он редко
из-за выраженных побочных действий и сомнительной эффективности.
Донепезил очень прост в употреблении - один раз в сутки
- и практически не вызывает побочных действий. В связи
с этим для лечения болезни Альцгеймера донепезил считается
препаратом первого ряда, который рекомендуется для регулярного
применения.
Ацетилхолинестеразы и их ингибиция
Эти энзимы обнаруживаются во всем организме - в центральной
и периферической нервной системах, в тканях вегетативной
нервной системы и двигательного аппарата (ацетилхолинэстераза),
в других органах и тканях, не относящихся к нервной
системе, например печени и плазме крови (бутирилхолинэстераза).
Чем специфичнее для ацетилхолинэстеразы соединение,
тем в меньшей степени оно оказывает системное действие.
В норме в головном мозге энзим обнаруживается в холинергических
аксонах, цитоплазме, а также в синапсах. При болезни
Альцгеймера ацетилхолинэстеразу обнаруживают и в бляшках,
где она связывает амилоид. Поэтому ингибиция энзима
может также отражаться на прогрессировании заболевания.
Антихолинэстеразные лекарственные препараты образуют
три подгруппы в соответствии с их воздействием на энзим:
а) обратимого действия (например акридины и пиперидины);
б) псевдонеобратимого действия (например, карбаматы);
г) необратимого действия (например, фосфорорганические
соединения).
В группе препаратов обратимого действия примером лицензированных
акридинов является только такрин (tacrine), лицензированный
в Соединенном Королевстве в апреле 1997 года, в то же
время, что и донепезил. Акридины неспецифичны для ацетилхолинэстеразы,
к тому же имеют побочные действия, наиболее значительным
из которых является повышение активности печеночных
энзимов, выявленное во время испытаний такрина (Eagger
et al, 1991). Обычно они имеют короткий период полужизни
(два часа), вынуждая тем самым делить суточную дозу
на четыре приема в день, а это в свою очередь сопровождается
трудностями соблюдения больным лечебных рекомендаций.
Донепезил -это пиперидин. Дозу препаратов этой группы
увеличивают постепенно до достижения максимально переносимой
концентрации, чтобы избежать холинергических побочных
действий, включающих тошноту и понос. Скорость повышения
дозы имеет значение и для минимизации побочных действий.
Доза пиперидинов имеет линейную связь с их эффективностью.
Практически донепезил назначается по 5-10 мг в день.
Теоретически можно повысить дозу людям, которые хорошо
переносят этот препарат. Однако пока нет данных, подтверждающих
преимущество этой версии. Период полужизни донепезила
составляет 70 часов, поэтому его можно принимать один
раз в сутки. Препарат не имеет активных метаболитов,
вследствие чего относительно безопасен. Он обладает
избирательным действием исключительно в отношении ацетилхолинэстеразы,
проявляя низкую активность за пределами нервной системы.
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении
донепезила больным с обструктивными заболеваниями дыхательных
путей и неврогенным мочевым пузырем из-за возможного
их обострения вследствие повышенной холинергической
активности этого препарата.
Еще один ингибитор ацетилхолинэстеразы обратимого действия
находится в процессе разработки- это галантамин, который
производят из нарциссов и подснежников, галантамин представляет
собой третичный амин, который действует методом избирательной
конкурентной ингибиции и тоже не имеет активных метаболитов.
Период полужизни галантамина составляет шесть часов,
поэтому его можно назначать два раза в день.
К лекарственным препаратам псевдонеобратимого действия
относятся карбаматы - ривастигмин (Anand et al, 1996)
и физостигмин. Вначале, прежде чем перейти к сайту эстеразы,
эти лекарственные вещества связываются с анионовым сайтом
на молекуле холинэстеразы, проявляя свойства, характерные
для ацетилхолина. Таким же образом они метаболизируются,
образуя инертное соединение. Их активность в периферических
и других тканях (кроме тканей печени) незначительна.
Карбаматы хорошо проникают через гематоэнцефалический
барьер. Период полужизни ривастигмина составляет десять
часов, поэтому его можно принимать два раза в сутки.
Он обладает высокой избирательностью по отношению к
ацетилхолинэстеразе гиппокампа и коры головного мозга.
Это происходит благодаря тому, что из четырех выделяемых
подтипов ацетилхолинэстеразы (G1-G4) ривастигмин имеет
большее сродство к подтипу G1, который присутствует
в этих структурах головного мозга.
К необратимым ингибиторам ацетилхолинэстеразы оносятся
фосфорорганические соединения, например метрифонат (metrifonate),
который выделили в 1962 году для лечения шистосомоза,
при этом он оказался безопасным и хорошо переносится
больными. Этот препарат метаболизируется до дихлорвоза
(dichlorvos) - мощного, но неспецифического ингибитора
ацетилхолинэстеразы. Ингибиция энзима длительная, восстановление
после воздействия дихлорвоза происходит в течение 52
дней, пока не произойдет биосинтез новых энзимов.
Пока неизвестно, имеет ли классификация этих соединений
какое-либо клиническое значение. Испытания показывают,
что 40% больных становится лучше после приема ингибиторов
ацетилхолинэстеразы, но еще неясно, как предсказать,
кто именно из больных будет поддаваться лечению, действуют
ли препараты на всех одинаково, или же различные соединения
подходят разным больным.
Для воздействия на постсинаптические рецепторы применяют
вещества, обладающие сродством к мускариночувствительным
рецепторам, и совсем новые никотиноподобные вещества,
действующие непосредственно на постсинаптические рецепторы,
которые при болезни Альцгеймера обычно сохранны. Оба
типа рецепторов принимают участие в познавательных функциях.
Вещества, обладающие сродством к мускариночувствительным
рецепторам, могут также модулировать белок-предшественник
бета-амилоида. Возможно, это приводит к снижению количества
нерастворимых амилоидогенных дериватов, обнаруживаемых
в сенильных бляшках. В настоящее время к недостаткам
веществ, являющихся агонистами мускариночувствительных
рецепторов, относится узкий терапевтический коридор
с частыми побочными эффектами и токсичностью. В результате
ни один из них не имеет характеристик, которые были
бы лучше, чем свойства ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
Однако в настоящее время несколько соединений находятся
в процессе разработки. Вещества, обладающие сродством
к мускариночувствительным рецепторам, будут иметь то
преимущество, что они смогут оказывать действие даже
после повреждения пресинаптических нейронов, тогда как
ингибиторам ацетилхолинэстеразы для образования ацетилхолина
требуются интактные нейроны.
Особенно интересно, что в доклинических испытаниях
эти агонисты хорошо зарекомендовали себя в качестве
антипсихотических средств при шизофрении (удовлетворяя
всем требованиям, чтобы отнести их к классу атипичных
антипсихотических средств), подтверждая таким образом
связь между холинергической и дофаминергической функциями.
Со временем эти препараты найдут широкое применение
при деменции и поведенческих расстройствах, связанных
с нею.
Методы лечения, направленные на никотиночувствительные
биохимические системы
Никотиночувствительные ацетилхолиновые рецепторы вовлечены
в процесс научения и запоминания (Nordberg et al, 1989;
Court & Perry, 1994). Тяжесть симптомов при болезни
Альцгеймера коррелировала с уменьшением их количества
(Paganini-Hill et al, 1987; Aubert et al, 1992). Испытания
никотиновых агонистов (веществ, имеющих сродство к никотиночувствительным
рецепторам) показали их воздействие на концентрацию
нейротрансмиттеров и позитивное регулирование никотиночувствительных
рецепторов путем снижения их метаболизма (Whitehouse
et al, 1986; Newhouse et al, 1988). Никотин улучшает
внимание и обработку информации, для чего создаются
соответствующие лекарственные средства. Однако они обладают
также периферическим действием и вызывают побочные явления,
включая гипотермию, судорожные припадки, энурез и нарушения
со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающие
в результате стимуляции вегетативных ганглиев.
Никотиночувствительные рецепторы можно также стимулировать
опосредованно галантамином (описанный выше ингибитор
ацетилхолинэстеразы), что свидетельствует о его возможном
двойном полезном действии.
Методы лечения, направленные на нехолинэргические
биохимические системы
Несмотря на то, что холинэргическая система вовлечена
в процесс развития болезни Альцгеймера в наибольшей
мере, страдать могут и другие системы, в связи с чем
предлагаются различные методы лечения, хотя убедительных
доказательств их эффективности нет. При болезни Альцгеймера
активность ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО) повышается
(Strolin Benedetti & Dostert, 1989), вероятно, благодаря
соответствующей функции нейроглии. Селегелин (selegeline),
ингибитор МАО, улучшает когнитивные функции (Sano et
al, 1997), но это может быть обусловлено улучшением
настроения. Идентичные данные были получены в результате
применения моклобемида (Roth et al, 1996). Испытания
этих и других лекарственных средств, например лазабемида
(lazabemide), продолжаются (Tariot et al, 1987).
ЗАМЕДЛЕНИЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Существует два способа задержки прогрессирования болезни:
блокирование не-невральных механизмов, которые могут
поражать нейроны (например микроглия), и улучшение сохранения
нервной ткани (например фактор роста нервов).
Пропентофиллин (propentofylline), производное ксантина,
является нейропротекорным глиальным клеточным модулятором,
который может быть эффективным как при болезни Альцгеймера,
так и при сосудистой деменции. Он тормозит обратный
захват аденозина, а также фосфодиэстеразу. Вначале изучали
его действие при ишемических процессах в головном мозге
(Huber et al, 1993). Однако при длительном наблюдении
более 1 000 лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, результаты
применения этого лекарственного препарата оказались
обнадеживающими. Данные последних исследований также
подтверждают, что пропентофиллин сенсибилизирует мускариночувствительные
рецепторы. Это означает, что вместе с ним можно было
бы назначать более низкие дозы ингибиторов холинэстеразы,
уменьшая таким образом их побочные действия. Подобно
другим производным ксантина (например, кофеину) он вызывает
побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта,
особенно после приема натощак. Он также усиливает мозговой
кровоток, вызывая головокружения и чувство прилива крови
к лицу. Все же пропентофиллин безопасен и хорошо переносится,
но принимать его необходимо три раза в день.
По-видимому, эстрогенные препараты, назначаемые после
наступления менопаузы, обладают нейропротекторными свойствами
(Paganini-Hill & Henderson, 1994; Robinson et al,
1994). У женщин, которым проводится заместительная гормональная
терапия, болезнь Альцгеймера сверх ожидания встречается
значительно реже. Но если на фоне приема эстрогенных
препаратов болезнь все же развилась, симптоматика и
анатомические нарушения у них выражены в меньшей степени
(Fillit et al, 1986). По-видимому, механизм такого эффекта
объясняется свойством эстрогенных препаратов улучшать
мозговое кровообращение и стимулировать рост нервных
клеток в гиппокампе (Birge, 1997). Благодаря этому они
способствуют выработке ацетилхолина и, по-видимому,
препятствуют отложению амилоида (Honjo et al, 1995).
Однако большинство имеющихся в настоящее время данных
получены методом наблюдения. Уже проводятся рандомизированные
контролируемые исследования эффективности, долговременной
профилактики и лечения после манифестации заболевания.
Лечение эстрогенными препаратами и не безопасно, поскольку
они повышают риск развития рака молочной железы и матки.
Разумеется, у мужчин нельзя применять эстрогенные препараты
без достаточно веских показаний. Полагают, что они оказывают
защитное действие на сердечно-сосудистую систему и костную
ткань, поэтому их следует применять в соответствии с
этими показаниями. В настоящее время создаются аналоги
эстрогенных средств, не вызывающие феминизации, которые
можно было бы назначать как мужчинам, так и женщинам.
Воспалительные процессы в головном мозге способствуют
развитию бляшек и нейрофибриллярных клубков. По данным
наблюдений люди, страдающие ревматоидным артритом (а
по последним данным и лепрой), принимавшие нестероидные
противовоспалительные препараты, имеют низкий показатель
заболеваемости болезнью Альцгеймера. Активированная
микроглия, высокие концентрации комплемента и, очевидно,
нарушенная обратная связь цитокининовой системы - все
это указывает на патологические процессы, которые могут
объяснять гибель нервных клеток. Данные трех исследований
подтверждают, что нестероидные противовоспалительные
лекарственные средства обладают эффективными нейропротекторными
и лечебными свойствами. Клинические испытания этих препаратов
продолжаются (Rogers et al, 1993; Stewart et al, 1997).
Подобные свойства присущи многим патентованным нестероидным
противовоспалительным средствам, за исключением аспирина
(его эффективность незначительная). Нестероидные противовоспалительные
препараты имеют и отрицательные свойства. Они значительно
повышают риск развития диспептических расстройств и
желудочно-кишечных кровотечений. Более новые соединения
вызывают такие осложнения реже.
Антиоксидантные соединения, например витамин Е, предотвращают
оксидативное повреждение нервной ткани. С возрастом
свободные радикалы образуются чаще, а элиминируются
все хуже. Они играют определенную роль при сердечно-сосудистых
заболеваниях и раке, а по некоторым данным - и при болезни
Альцгеймера. Аполипопротеин Е принимает участие в транспорте
холестерина. У людей с аллелем ApoE4 риск развития болезни
Альцгеймера выше. У них также обнаруживается более высокая
концентрация липопротеина низкой плотности, который
способствуют откладыванию амилоида в капиллярах головного
мозга, стимулируя выделение свободных радикалов. Головной
мозг плохо обеспечивается антиоксидантами и таким образом
подвергается дополнительному поражению. В контролируемых
условиях при болезни Альцгеймера назначали витамин Е
как изолированно, так и в сочетании с селегелином. Полученные
результаты оказались неубедительными, что не дает оснований
рекомендовать его в качестве дополнительного лечебного
средства, как это делают в США, поскольку он совершенно
безопасен, хорошо переносится и недорого стоит.
Для сохранения холинергических волокон в головном мозге
необходим фактор роста нейронов. Он не проникает через
гематоэнцефалический барьер, но его можно ввести в желудочки
головного мозга с помощью канюли. Ясно, что это не самый
удобный метод лечения, но он дал определенные обнадеживающие
результаты. В новых работах изучались активные домены
молекулы фактора роста нейронов для того, чтобы выяснить,
можно ли ее преобразовать таким образом, чтобы она могла
проникать через гематоэнцефалический барьер.
С переменным успехом предпринимались попытки имплантировать
ткани. Работа продолжается, но не похоже, что этот метод
лечения скоро найдет свое применение.
ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Несмотря на то, что в настоящее время в этом направлении
почти ничего нельзя сделать, результаты проводимых исследований
обнадеживают.
Результаты, по меньшей мере, трех исследований, проведенных
в хорошо контролируемых условиях, показывают, что профилактика
цереброваскулярной патологии путем регулирования кровяного
давления, снижения массы тела и прекращения курения
также снижает частоту болезни Альцгеймера. К этим мерам
необходимо побуждать каждого человека с факторами риска
развития сосудистых заболеваний, особенно лиц с начальными
признаками нарушения когнитивных функций.
При болезни Альцгеймера установлено несколько генов
и выделены некоторые продукты их действия. Почти все
эти гены имеют отношение к деменции с ранним возрастом
начала заболевания. Но генная терапия все еще дело достаточно
отдаленной перспективы.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
ИНГИБИТОРАМИ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗ
Клинические преимущества ингибиторов холинэстераз
Максимальный лечебный эффект проявляется через 12-18
недель. Положительные сдвиги в клинической картине заболевания
можно наблюдать в двух сферах - улучшение когнитивных
функций и повышение общих функциональных возможностей
больного (Schneider & Farlow, 1995; Knopman et al,
1996).
Среди признаков улучшения когнитивных функций (Cummings
et al, 1987) - улучшение речевых и разговорных навыков,
также улучшается ориентировка и способность выполнять
простые задания, что вместе с лучшей способностью запоминать
даты, имена и названия отдельных предметов приводит
к уменьшению неадекватности больных. У некоторых из
них даже незначительное улучшение памяти, наблюдаемое
клинически, в сочетании с повышением концентрации внимания
и увеличением скорости реакции, создает впечатление
о высокой эффективности препаратов.
Повышаются функциональные возможности больных, они
лучше реагируют на окружающую обстановку и других людей
(Cummings & Victoroff, 1990). Повышается уровень
различных видов деятельности в повседневной жизни, особенно
в сфере обращения с предметами повседневного пользования.
ведения домашнего хозяйства. Значительное улучшение
отмечается в навыках самообслуживания. На фоне проводимого
лечения апатия (симптом, который по мнению лиц, обеспечивающих
уход, очень неприятный и трудно устранимый) менее выражена,
что связано с сопутствующим повышением настроения (Burns
et al, 1990). У больных, хорошо поддающихся лекарственной
терапии, уменьшается ажитация и ослабевает паранойяльная
симптоматика (Gorman et al, 1993; Colenda, 1995; Cummings
& Kaufer, 1996). Общая клиническая картина свидетельствует
о том, что "больным становится лучше" и они
менее упрямы.
Такие результаты лечения наблюдаются не у всех больных,
например, улучшение когнитивных функций выявлено у 40%
пациентов. Однако клинические данные свидетельствуют
о том, что почти 80% больных могут лучше выполнять свои
функциональные обязанности. Если дело обстоит так, тогда
при определенной симптоматике следует поощрять более
прицельное использование этих соединений. Требуются
дальнейшие исследования в более контролируемых условиях.
С точки зрения людей, обеспечивающих уход за больными,
повышение своих функциональных возможностей - это именно
то, что они больше всего хотели бы видеть.
Симптоматическое улучшение продолжается до тех пор,
пока больной принимает лекарственные препараты. Вот
почему в настоящее время так важна ранняя диагностика
болезни Альцгеймера, поскольку своевременное ослабление
симптоматики данного заболевания является наиболее ценным
как для больного, так и для человека, осуществляющего
за ним уход. Отдаленные результаты такого лечения неизвестны,
но данные катамнестического исследования длительного
приема такрина в контролируемых условиях свидетельствуют
о том, что лица, осуществляющие уход за больным, реже
обращаются в службы первичной медицинской помощи, а
время поступления больных в специальное учреждение откладывается
(Lubeck et al, 1994; Knopman et al, 1996).
Факторы, затрудняющие оценку эффективности лечения
Обычно оценку влияния ингибиторов холинэстераз на клиническую
картину болезни затрудняют четыре фактора:
Нереалистические ожидания.
Неадекватная оценка состояния.
Гетерогенный характер заболевания.
Влияние человека, ухаживающего за больным.
|
